Εμφραγμα του μυοκαρδιου θεραπεία με τη χρήση βλαστοκυττάρων

Το παρόν δημοσιεύθηκε στο Hellenic Journal of Cardiology

Γεώργιος Παξινός Καρδιολόγος, Δημοσθένης Κατρίτσης Καρδιολόγος

Γενικά Συμπεράσματα

Η αναγέννηση του εμφραγμένου μυοκαρδίου με τη χρήση αυτόλογων βλαστοκυττάρων στον άνθρωπο είναι μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία ασθενών με εμφραγμα του μυοκαρδιου και πιθανή καρδιακή ανεπάρκεια. Οι κλινικές δοκιμές που έχουν δημοσιευθεί μέχρι σήμερα υποδεικνύουν, αλλά δεν αποδεικνύουν, μια σαφή βελτίωση στο έμφραγμένο μυοκάρδιο ως αποτέλεσμα αυτής της τεχνικής. Η μέθοδος φαίνεται να είναι κλινικά ασφαλής, αλλά πολλά ερωτήματα παραμένουν ακόμη αναπάντητα σχετικά με τον τρόπο δράσης αυτής της θεραπείας, τον ιδανικό τρόπο χορήγησης, τους πιο αποτελεσματικούς τύπους κυττάρων και τους πληθυσμούς ασθενών που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από αυτή τη θεραπεία.

Αναλυτικά

Τα κύτταρα Stern, ή τα προγονικά κύτταρα, είναι αδιαφοροποίητα ανθρώπινα κύτταρα που έχουν την ικανότητα να παράγουν τους τύπους κυττάρων που υπάρχουν στο ανατομικό τους περιβάλλον (homing, transdifferentiation). Με αυτόν τον τρόπο μπορούν να εξελιχθούν σε διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους και να αναγεννήσουν τον κατεστραμμένο ιστό. Στον ανθρώπινο μυελό των οστών, τα βλαστοκύτταρα αντικαθιστούν περισσότερα από ένα εκατομμύριο ερυθρά αιμοσφαίρια κάθε μέρα. Τα βλαστοκύτταρα αναγνωρίστηκαν και απομονώθηκαν για πρώτη φορά το 1997, όταν διαπιστώθηκε ότι στον υγιή άνθρωπο η νεοαγγείωση ενδέχεται να παρατηρηθεί μετά τη νεογνική περίοδο. Τα βλαστοκύτταρα εντοπίστηκαν αρχικά σε εμβρυϊκούς ιστούς, αλλά πρόσφατα δεδομένα έχουν δείξει την παρουσία τους και σε ιστούς ενηλίκων, όπου η κύρια λειτουργία τους είναι η ανανέωση των κυττάρων μετά από τραυματισμό ιστού, ασθένεια ή γήρανση.

Υπάρχουν τρεις βασικές κατηγορίες πολυδύναμων βλαστοκυττάρων:

εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα
βλαστοκύτταρα μυελού των οστών και
βλαστοκύτταρα εξειδικευμένα σε είδη ιστών, όπως οι ινοβλάστες και οι μυοβλάστες.

Στο ανθρώπινο σώμα υπάρχουν 200 τρισεκατομμύρια κύτταρα και 200 τύποι κυττάρων. Μέχρι σήμερα, στον άνθρωπο έχουν εντοπιστεί περίπου 20-30 τύποι βλαστοκυττάρων. Συνήθως διαφοροποιούνται από την έκφραση δεικτών επιφανειακών αντιγόνων:

αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, τα οποία χαρακτηρίζονται κυρίως από την έκφραση του επιφανειακού δείκτη CD34+.
μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα, τα οποία συμβάλλουν στην αναγέννηση των οστών, των συνδέσμων, των μυών, των τενόντων και του λιπώδους και συνδετικού ιστού και
ενδοθηλιακά βλαστοκύτταρα, τα οποία χαρακτηρίζονται από την έκφραση των επιφανειακών δεικτών CD133+ και CD34+ και συμβάλλουν στην αναγέννηση του ενδοθηλίου.

Ο ρόλος των βλαστοκυττάρων στην αναγέννηση του μυοκαρδίου μετά από εμφραγμα του μυοκαρδιου

Το ενδιαφέρον των κλινικών καρδιολόγων για τα βλαστοκύτταρα αναπτύχθηκε πρόσφατα, όταν αποδείχθηκε ότι αυτά τα κύτταρα μπορούσαν να συμβάλουν στην αναγέννηση του εμφραγμένου μυοκαρδίου. Πράγματι, τα κύτταρα του μυοκαρδίου εμφανίζουν μιτωτική δραστηριότητα μετά από εμφραγμα του μυοκαρδιου, πράγμα που σημαίνει ότι η καρδιά δεν είναι μεταμιτωτικό όργανο. Μια περαιτέρω ένδειξη του ενεργού ρόλου αυτών των κυττάρων δόθηκε από την ανίχνευση χρωμοσωμάτων Υ στο μυοκάρδιο γυναικών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού των οστών από άνδρα δότη. Σε υγιείς άνδρες, τα επίπεδα των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων είναι ένας βιολογικός δείκτης της αγγειακής λειτουργίας και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Πρόσφατα, εξειδικευμένα βλαστοκύτταρα έχουν ανιχνευθεί και στο μυοκάρδιο, όπου έχουν την ικανότητα να πλάθουν μυοκαρδιακό ιστό.

Βλαστοκύτταρα μυελού των οστών, σκελετοί μυοβλάστες και εμβρυϊκά κύτταρα έχουν χρησιμοποιηθεί σε πειραματικές και κλινικές μελέτες για την αναγέννηση του εμφραγμένου μυοκαρδίου. Οι σκελετικοί μυοβλάστες ήταν τα πρώτα κύτταρα που χρησιμοποιήθηκαν για την αναγέννηση του εμφραγμένου
μυοκαρδίου στον άνθρωπο. Ωστόσο, τα αρχικά ενθαρρυντικά αποτελέσματα επισκιάστηκαν από ενδείξεις ότι αυτό το είδος θεραπείας θα μπορούσε να έχει προαρρυθμικές επιπλοκές. Πρώιμες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η συχνότητα των παρατεταμένων κοιλιακών αρρυθμιών ήταν της τάξης του 40%, αν και σε μεταγενέστερες μελέτες το ποσοστό ήταν μικρότερο. Ο ακριβής μηχανισμός της αρρυθμίας είναι άγνωστος, αλλά μπορεί να σχετίζεται με την έλλειψη σύζευξης κενού μεταξύ μυοβλαστών και ενδογενών μυοκαρδιακών κυττάρων που εμποδίζει την ηλεκτρική ενσωμάτωση των εμφυτευμένων κυττάρων. Έτσι, οι εμφυτευμένοι μυοβλάστες επιβιώνουν ως απομονωμένες νησίδες, εμποδίζοντας τη διάδοση του ερεθίσματος, επιβραδύνοντας την αγωγιμότητα και προκαλώντας αρρυθμίες επανεισόδου.

Τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ήταν τα πρώτα προγονικά κύτταρα που ανακαλύφθηκαν. Είναι τα μόνα παντοδύναμα κύτταρα και αυτή η ιδιότητα τα κάνει ιδιαίτερα ελκυστικά για τέτοιες εφαρμογές. Έχουν δοκιμαστεί στην αναγέννηση του μυοκαρδιακού ιστού και των κυττάρων βηματοδότη υπό πειραματικές συνθήκες. Συναφή προβλήματα είναι ο χαμηλός ρυθμός διαφοροποίησής τους σε καρδιακά μυοκύτταρα και η πιθανότητα πρόκλησης νεοπλασμάτων (τερατωμάτων).

Τύποι κυττάρων και μέθοδοι χορήγησης

Οι περισσότερες μελέτες μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιήσει εμφύτευση ολόκληρου του μυελού των οστών ή κυρίως ενδοθηλιακών βλαστοκυττάρων, τα οποία προάγουν τη νεοαγγείωση στην περιοχή του εμφράγματος:

Μονοπύρηνα ολόκληρα κύτταρα μυελού των οστών ex vivo ή μετά από καλλιέργεια μίας νύχτας, τα οποία περιλαμβάνουν τόσο μυοκαρδιακά όσο και ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα, αλλά σε μικρή αναλογία.

Εμπλουτισμένα κύτταρα CD133+, τα οποία συμβάλλουν στην επαναγγείωση αλλά δεν μπορούν να αναγεννήσουν τον μυοκαρδιακό ιστό.

Έναν ετερογενή πληθυσμό κυττάρων που προέρχονται από το περιφεριακό αίμα, το οποίο θεωρείται ιδιαίτερα εμπλουτισμένο με ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα.

Σε αυτή την περίπτωση, εάν τα εμφυτευμένα κύτταρα είναι πραγματικά ενδοθηλιακά προγονικά, θα είναι σε θέση να επιταχύνουν την επαναγγείωση αλλά όχι να αναγεννήσουν τα κύτταρα του μυοκαρδίου.

Μια άλλη προσέγγιση είναι η χορήγηση κυττάρων μετά από καλλιέργεια μυελού των οστών για αρκετές ημέρες, έτσι ώστε να αναπτυχθεί επαρκής αριθμός μεσεγχυματικών κυττάρων διατηρώντας τον αρχικό αριθμό των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Τα μεσεγχυματικά κύτταρα είναι ένας ιδιαίτερα ενδιαφέρον τύπος προγονικών κυττάρων των οποίων οι ικανότητες διαφοροποίησης έχουν αναγνωριστεί από το 1999. Αυτά τα κύτταρα βρίσκονται κυρίως στο μυελό των οστών και αντιπροσωπεύουν περίπου το 0,01 % του κλάσματος των μονοπύρηνων κυττάρων. Μπορούν να πολλαπλασιαστούν αποκλειστικά in vitro χωρίς εμφανή γήρανση ή απώλεια της δυνατότητας διαφοροποίησής τους και η ικανότητά τους να αποικίζουν το μυοκάρδιο και να διαφοροποιούνται σε κύτταρα του μυοκαρδίου έχει αποδειχθεί.

Η νεοαγγείωση στους ενήλικες εξαρτάται κυρίως από τα ενδοθηλιακά βλαστοκύτταρα. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι τα ενδοθηλιακά βλαστοκύτταρα βρίσκονται κυρίως στο κυτταρικό κλάσμα CD133+. Εκτός από την προώθηση της αγγείωσης, μια in vitro μελέτη έδειξε ότι τα ενδοθηλιακά βλαστοκύτταρα είναι σε θέση να διαφοροποιούνται σε κύτταρα του μυοκαρδίου. Ωστόσο, πιο πρόσφατα στοιχεία αποκλείουν την πιθανότητα τα ενδοθηλιακά βλαστοκύτταρα να μπορούν να διαφοροποιηθούν σε κύτταρα του μυοκαρδίου in vivo. Πρόσφατα, υπήρξαν σημαντικές ενδείξεις ότι τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα δεν αυξάνουν την πιθανότητα του δυναμικού δράσης των κυτταρων του μυοκαρδίου που επιβιώνουν στη ζώνη μεταξύ υγιούς και εμφραγμένου μυοκαρδίου. Τα ανθρώπινα μεσεγχυματικά κύτταρα μπορούν να εκφράζουν και τις τρεις καρδιακές συνδετικές πρωτεΐνες (συννεξίνες 40, 43 και 45) και μπορούν να σχηματίσουν λειτουργικές συνδέσεις κενού με κύτταρα του μυοκαρδίου. Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα δημιουργούν μια ηλεκτρική σύζευξη με τα ζωντανά κύτταρα του μυοκαρδίου και αυτή η δράση μειώνει την πιθανότητα επανεισόδου στα όρια της περιοχής του εμφράγματος. Στην πραγματικότητα, τρεις δημοσιευμένες κλινικές μελέτες μεταμοσχευμένων μεσεγχυματικών κυττάρων έχουν δείξει μείωση των κοιλιακών αρρυθμιών. Επιπλέον, η αξιολόγηση πέντε ασθενών που είχαν ήδη απινιδωτή πριν από την εμφύτευση βλαστοκυττάρων, σε μια μελέτη από το εργαστήριό μας, δεν έδειξε αύξηση στην αρρυθμική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια των δύο ετών μετά τη μεταμόσχευση.

Όσον αφορά τη μέθοδο μεταμόσχευσης, έχουν περιγραφεί τρεις στρατηγικές για την εμφύτευση αυτόλογων κυττάρων μυελού των οστών στο ανθρώπινο μυοκάρδιο:

Επικαρδιακή εμφύτευση κατά τη διάρκεια καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων.
Ενδομυοκαρδιακή εμφύτευση εντός της αριστερής κοιλίας με χρήση ηλεκτροανατομικών τεχνικών και
Ενδοστεφανιαία εμφύτευση με μέθοδο παρόμοια με την αγγειοπλαστική.

Αν και η ενδοστεφανιαία προσέγγιση είναι τεχνικά η ευκολότερη, λιγότερο από το 5% των εμφυτευμένων κυττάρων, παραμένουν τελικά με το εμφραγμένο μυοκάρδιο μετά από ενδοστεφανιαία χορήγηση. Η ενδομυοκαρδιακή εμφύτευση επιτρέπει την άμεση πρόσβαση σε περιέμφραγματικές περιοχές, οι οποίες θεωρητικά έχουν τις καλύτερες πιθανότητες αναγέννησης. Από την άλλη πλευρά, η ενδομυοκαρδιακή εμφύτευση μεσεγχυματικών κυττάρων μπορεί να δημιουργήσει απομονωμένες ιστικές δομές εντός του μυοκαρδίου.

Κλινικές δοκιμές

Η χρήση αυτόλογων βλαστοκυττάρων μυελού των οστών είχε την ευρύτερη εφαρμογή σε κλινικές μελέτες αναγέννησης του εμφραγμένου μυοκαρδίου. Οι μελέτες που έχουν δημοσιευθεί μέχρι σήμερα φαίνονται στο Table 1. Από τον πίνακα είναι προφανές ότι η πιο κοινή μέθοδος μεταμόσχευσης είναι η ενδοστεφανιαία χορήγηση, ενώ οι περισσότεροι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει καλλιεργημένα κύτταρα μυελού των οστών. Ο Πίνακας 2 δείχνει τις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές από τις οποίες μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα, σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μεθόδου. Είναι ενδιαφέρον ότι πέντε μελέτες δεν μπόρεσαν να δείξουν κάποιο ευεργετικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, ο τρόπος δράσης των κυττάρων δεν έχει ακόμη καθοριστεί και δεν φαίνεται να περιλαμβάνει σημαντική αναγέννηση του μυοκαρδιακού ιστού. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν επαγωγή νεοαγγείωσης, αναδιαμόρφωση του συνδετικού ιστού που σχηματίζει την χρόνια ουλή, περαιτέρω κινητοποίηση μεγαλύτερου αριθμού παρόμοιων κυττάρων από το μυελό των οστών και παρακρινικές επιδράσεις.

Η ασφάλεια της χρήσης βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών έχει αποδειχθεί ικανοποιητικά. Αυτά τα κύτταρα δεν φαίνεται να είναι αρρυθμογόνα, αν και ορισμένες αναφορές έχουν αυξήσει την πιθανότητα ασβεστοποιημένων εστιών εντός του μυοκαρδίου μετά τη μεταμόσχευση. Φυσικά, η ασφάλεια οποιασδήποτε νέας μεθόδου απαιτεί μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών πριν εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Συμπεράσματα

Πηγές

Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997; 275: 964-967.

Forrester JS, Price MJ, Makkar RR. Stem cell repair of infarcted myocardium: an overview for clinicians. Circulation. 2003; 108: 1139-1145.

Murry CE, Reinecke H, Pabon LM. Regeneration gaps: observations on stem cells and cardiac repair. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 1777-1785.

Makino S, Fukuda K, Miyoshi S, et al. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. J Clin Invest. 1999; 103: 697-705.

Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001; 410: 701-705.

Magnuson T, Epstein CJ, Silver LM, Martin GR. Pluripotent embryonic stem cell lines can be derived from tw5/tw5 blastocysts. Nature. 1982; 298: 750-753.

Murry CE, Wiseman RW, Schwartz SM, et al. Skeletal myoblast transplantation for repair of myocardial necrosis. J. Clin Invest. 1996; 98: 2512-2523.

Metcalf D. Concise review: Hematopoietic stem cells and tissue stem cells: current concepts and unanswered questions. Stem Cells. 2007; 25: 2390-2395.

Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 1999; 284: 143

Iwami Y, Masuda H, Asahara T. Endothelial progenitor cells: past, state of the art, and future. J Cell Mol Med. 2004; 8: 488- 497.

Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction. N Engl J Med. 2001; 344: 1750.

Deb A, Wang S, Skelding KA, et al. Bone marrow-derived cardiomyocytes are present in adult human heart: A study of gender-mismatched bone marrow transplantation patients. Circulation. 2003; 107: 1247-1249.

Hill JM, Zalos G, Halcox JP, et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2003; 348: 593-600.

Bearzi C, Rota M, Hosoda T, et al. Human cardiac stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 14068-14073.

Menasche P, Hagege AA, Vilquin JT, et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1078-1110.

Siminiak T, Kalawski R, Fiszer D, et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for the treatment of postinfarction myocardial injury: phase I clinical study with 12 months of follow-up. Am Heart J. 2004; 148: 531-537.

Dib N, Michler RE, Pagani FD, et al. Safety and feasibility of autologous myoblast transplantation in patients with ischemic cardiomyopathy: four-year follow-up. Circulation. 2005; 112: 1748-1755.

Gavira JJ, Herreros J, Perez A, et al. Autologous skeletal myoblast transplantation in patients with nonacute myocardial infarction: 1-year follow up. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 131: 799-804.

Cohen IS, Rosen AB, Gaudette GR. A caveat emptor for myocardial regeneration: mechanical without electrical recovery will not suffice. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42: 285-288.

Wobus AM, Wallukat G, Hescheler J. Pluripotent mouse embryonic stem cells are able to differentiate into cardiomyocytes expressing chronotropic responses to adrenergic and cholinergic agents and Ca2+ channel blockers. Differentiation. 1991; 48: 173-182.

Menard C, Hagege AA, Agbulut O, et al. Transplantation of cardiac-committed mouse embryonic stem cells to infarcted sheep myocardium: a preclinical study. Lancet. 2005; 366: 1005-1012.

Kehat I, Kenyagin-Karsenti D, Snir M, et al. Human embryonic stem cells can differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes. J Clin Invest. 2001; 108: 407-414.

Xue T, Cho HC, Akar FG, et al. Functional integration of electrically active cardiac derivatives from genetically engineered human embryonic stem cells with quiescent recipient ventricular cardiomyocytes: insights into the development of cell-based pacemakers. Circulation. 2005; 111: 11-20.

Leor J, Gerecht S, Cohen S, et al. Human embryonic stem cell transplantation to repair the infarcted myocardium. Heart. 2007; 93: 1278-1284.

Tse H-F, Kwong Y-L, Chan JKF, Lo G, Ho C-L, Lau C-P. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet. 2003; 361: 47-49.

Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al. Repair of infracted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation. 2002; 106: 1913.

Stamm C, Westphal B, Kleine HD, et al. Autologous bonemarrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet. 2003; 361: 45-46.

Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation. 2002; 106: 3009-3017.

Katritsis DG, Sotiropoulou PA, Karvouni E, et al. Transcoronary transplantation of autologous mesenchymal stem cells and endothelial progenitors into infarcted human myocardium. Catheter Cardiovasc Interv. 2005; 65: 321-329.

Chen SL, Fang WW, Ye F, et al. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004; 94: 92-95.

Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 2002; 418: 41-49.

Barbash IM, Chouraqui P, Baron J, et al. Systemic delivery of
bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infracted myocardium: feasibility, cell migration, and body distribution. Circulation. 2003; 108: 863-868.

Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne BJ, Kessler PD. Human
mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation. 2002; 105: 93-98.

Gehling UM, Ergun S, Schumacher U, et al. In vitro differentiation of endothelial cells from AC133-positive progenitor cells. Blood. 2000; 95: 3106-3125.

Badorff C, Brandes RP, Popp R, et al. Transdifferentiation of
blood-derived human adult endothelial progenitor cells into
functionally active cardiomyocytes. Circulation. 2003; 107:
1024-1032.

Murry CE, Soonpaa MH, Reinecke H, et al. Hematopoietic
stem cells do not transdifferentiate into cardiac myocytes in
myocardial infarcts. Nature. 2004; 428 :664-668.

Balsam LB, Wagers AJ, Christensen JL, Kofidis T, Weissman
IL, Robbins RC. Haematopoietic stem cells adopt mature
haematopoietic fates in ischaemic myocardium. Nature. 2004;
428: 668-673.

Valiunas V, Doronin S, Valiuniene L, et al. Human mesenchymal stem cells make cardiac connexins and form functional gap junctions. J Physiol. 2004; 555: 617-626.

Mills WR, Mal N, Kiedrowski MJ, et al. Stem cell therapy enhances electrical viability in myocardial infarction. J Mol Cell
Cardiol. 2007;42:304-314.

Beeres SL, Atsma DE, van der Laarse A, et al. Human adult
bone marrow mesenchymal stem cells repair experimental
conduction block in rat cardiomyocyte cultures. J Am Coll
Cardiol. 2005; 46:1943-1952.

Hare J. PROVACEL trial. Myocardial infarction: doubleblind, randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 113- Presented at i2 Summit. 2007 American College of Cardiology [Internet]. Available from: http://www.osiris.com/clinical_trials_provacel.php

Katritsis DG, Sotiropoulou P, Giazitzoglou E, Karvouni E,
Papamichail M. Electrophysiological effects of intracoronary
transplantation of autologous mesenchymal and endothelial
progenitor cells. Europace. 2007; 9: 167-171.

Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation. 2003; 107:
2294.

Hofmann M, Wollert KC, Meyer GP, et al. Monitoring of
bone marrow cell homing into the infarcted human myocardium. Circulation. 2005; 111: 2198-2202.

Breitbach M, Bostani T, Roell W, et al. Potential risks of bone
marrow cell transplantation into infarcted hearts. Blood. 2007;
110: 1362-1369.

Anversa P, Leri A, Kajstura J. Cardiac regeneration. J Am
Coll Cardiol. 2006; 47: 1769-1776.

Bartunek J, Dimmeler S, Drexler H, et al; task force of the
European Society of Cardiology. The consensus of the task
force of the European Society of Cardiology concerning the
clinical investigation of the use of autologous adult stem cells
for repair of the heart. Eur Heart J. 2006; 27: 1338-1340.

Li ZQ, Zhang M, Jing YZ, et al. The clinical study of autologous peripheral blood stem cell transplantation by intracoronary infusion in patients with acute myocardial infarction
(AMI). Int J Cardiol. 2007; 115: 52-56.

Galiñanes M, Loubani M, Davies J, Chin D, Pasi J, Bell PR.
Autotransplantation of unmanipulated bone marrow into
scarred myocardium is safe and enhances cardiac function in
humans. Cell Transplant. 2004; 13: 7-13.

Hendrikx M, Hensen K, Clijsters C, et al. Recovery of regional but not global contractile function by the direct intramyocardial autologous bone marrow transplantation: results from
a randomized controlled clinical trial. Circulation. 2006; 114
(1 Suppl.): I101-107.

Ozbaran M, Omay SB, Nalbantgil S, et al. Autologous peripheral stem cell transplantation in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Eur J Cardiothorac Surg. 2004; 25: 342-350.

Pompilio G, Cannata A, Peccatori F, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for myocardial regeneration: a novel strategy for cell collection and surgical injection. Ann Thorac Surg. 2004; 78: 1808-1812.

Fuchs S, Satler LF, Kornowski R, et al. Catheter-based autologous bone marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a feasibility
study. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1721-1724.

Losordo DW, Schatz RA, White CJ, et al. Intramyocardial
transplantation of autologous CD34+ stem cells for intractable
angina: a phase I/IIa double-blind, randomized controlled trial. Circulation. 2007; 115: 3165-3172.

Schachinger V, Erbs S, Elsasser A, et al; REPAIR-AMI Investigators. Improved clinical outcome after intracoronary
administration of bone-marrow-derived progenitor cells in
acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial. Eur Heart J. 2006; 27: 2775-2783.

Lunde K, Solheim S, Aakhus S, et al. Intracoronary injection
of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006; 355: 1199-1209.

Meyer GP, Wollert KC, Lotz J, et al. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months’
follow-up data from the randomized, controlled BOOST
(BOne marrow transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) trial. Circulation. 2006; 113: 1287-1294.

Fernández-Avilés F, San Román JA, García-Frade J, et al. Experimental and clinical regenerative capability of human bone
marrow cells after myocardial infarction. Circ Res. 2004; 95:
742-748.

Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al. Regeneration of human
infarcted heart muscle by intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery disease: the
IACT Study. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1651-1658.

Meluzín J, Janousˇek S, Mayer J, et al. Three-, 6-, and 12-month
results of autologous transplantation of mononuclear bone
marrow cells in patients with acute myocardial infarction. Int J
Cardiol 2007 Aug 29 [Epub ahead of print].

Ge J, Li Y, Qian J, et al. Efficacy of emergent transcatheter
transplantation of stem cells for treatment of acute myocardial
infarction (TCT-STAMI). Heart. 2006; 92: 1764-1767.

Ruan W, Pan CZ, Huang GQ, Li YL, Ge JB, Shu XH. Assessment of left ventricular segmental function after autologous
bone marrow stem cells transplantation in patients with acute
myocardial infarction by tissue tracking and strain imaging.
Chin Med J (Engl). 2005; 118: 1175-1181.

Schachinger V, Assmus B, Britten MB, et al. Transplantation of
progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCAREAMI Trial. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1690-1699.

Assmus B, Honold J, Schachinger V, et al. Transcoronary transplantation of progenitor cells after myocardial infarction. N
Engl J Med. 2006; 355: 1222-1232.

Kang HJ, Kim HS, Zhang SY, et al. Effects of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with granulo cyte-colony stimulating factor on left ventricular systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the MAGIC cell randomised clinical trial. Lancet. 2004; 363: 751-756

Kang HJ, Lee HY, Na SH, et al. Differential effect of intracoronary infusion of mobilized peripheral blood stem cells by granulocyte colony-stimulating factor on left ventricular function and remodeling in patients with acute myocardial infarction versus old myocardial infarction: the MAGIC Cell-3-DES randomized, controlled trial. Circulation. 2006; 114(1 Suppl.): I145-151.

Tse HF, Thambar S, Kwong YL, et al. Prospective randomized
trial of direct endomyocardial implantation of bone marrow
cells for treatment of severe coronary artery diseases (PROTECT-CAD trial). Eur Heart J. 2007; 28: 2998-3005.

Bartunek J, Vanderheyden M, Vandekerckhove B, et al. Intracoronary injection of CD133-positive enriched bone marrow
progenitor cells promotes cardiac recovery after recent myocardial infarction: feasibility and safety. Circulation. 2005; 112
(Suppl. I): I178-183.

Manginas A, Goussetis E, Koutelou M, et al. Pilot study to
evaluate the safety and feasibility of intracoronary CD133(+)
and CD133(-) CD34(+) cell therapy in patients with nonviable
anterior myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv.
2007; 69: 773-781.

Li TS, Hayashi M, Ito H, et al. Regeneration of infarcted myocardium by intramyocardial implantation of ex vivo transforming growth factor-beta-preprogrammed bone marrow
stem cells. Circulation. 2005; 111: 2438-2445.

Erbs S, Linke A, Adams V, et al. Transplantation of blood-derived progenitor cells after recanalization of chronic coronary
artery occlusion: first randomized and placebo-controlled study.
Circ Res. 2005; 97: 756-762.

Boyle AJ, Whitbourn R, Schlicht S, et al. Intra-coronary highdose CD34+ stem cells in patients with chronic ischemic heart
disease: a 12-month follow-up. Int J Cardiol. 2006; 109: 21-27.

Janssens S, Dubois C, Bogaert J, et al. Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with ST-segment elevation. Lancet. 2006; 367: 87-88.

Ince H, Petzsch M, Kleine HD, et al. Prevention of left ventricular remodeling with granulocyte colony-stimulating factor after acute myocardial infarction: final 1-year results of the FrontIntegrated Revascularization and Stem Cell Liberation in Evolving Acute Myocardial Infarction by Granulocyte ColonyStimulating Factor (FIRSTLINE-AMI) Trial. Circulation. 2005;
112(9 Suppl.): I73-80.

Zohlnhofer D, Ott I, Mehilli J, et al; REVIVAL-2 Investigators. Stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating
factor in patients with acute myocardial infarction: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 295: 1003-1010.

Ripa RS, Jorgensen E, Wang Y, et al. Stem cell mobilization induced by subcutaneous granulocyte-colony stimulating factor to
improve cardiac regeneration after acute ST-elevation myocardial infarction: result of the double-blind, randomized, placebocontrolled stem cells in myocardial infarction (STEMMI) trial. Circulation. 2006; 113: 1983-1992.

Samadikuchaksaraei A. Stem cell therapy for acute myocardial infarction. Hellenic J Cardiol. 2006; 47: 100-111.

Το παρόν κείμενο είναι η Ελληνική μετάφραση του δημοσιεύματος Autologous Stem Cell Transplantation for Regeneration of Infarcted Myocardium: Clinical Trials των Γεώργιος Παξινός Καρδιολόγος και Δημοσθένης Κατρίτσης Καρδιολόγος μπορείτε να βρείτε το πρωτότυπο κείμενο εδώ